​研究揭示抑制免疫反应相关酶有望预防或治疗严重的新冠症状

2022-06-03 10:34:26  信息编号：K217990  浏览次数：69

一项针对小鼠的新研究表明，阻断一种免疫反应相关酶有望通过减少肺部炎症、组织损伤和血栓来预防或治疗严重的 COVID-19 症状。

长期研究这种分子在细菌感染中的功能的科学家们将受感染小鼠广泛肺损伤的发展追溯到入侵的 SARS-CoV-2 病毒引发的酶水平升高。

这种酶的版本在小鼠和人类中都存在并且具有相似的功能——它们分别被称为半胱天冬酶 11 和半胱天冬酶 4。在发现该分子是一个有吸引力的治疗靶点后，研究人员正在探索可以安全有效地阻断其激活的化合物。

“整个想法是，如果没有这个分子，老鼠会做得更好，这意味着如果你瞄准这个分子，那么人类应该做得更好。”俄亥俄州立大学医学院微生物感染和免疫学教授Amal Amer说。

Amer 与俄亥俄州立大学流感和 COVID 病毒学家 Jacob Yount 合作研究 caspase 11 在冠状病毒感染中的作用。他们的实验室进行了许多实验，比较了正常小鼠和基因工程小鼠的 COVID 感染结果，因此它们不会产生这种酶。

“从第一个实验开始，我们发现 caspase 11 基因敲除小鼠的感染不太严重，并且仅在几天后就开始恢复。”微生物感染和免疫学副教授、该研究的共同资深作者 Yount 说。

先前的研究表明，小鼠体内的 caspase 11 具有许多与人类 caspase 4 相同的免疫反应功能。在这两个物种中，这种酶都是在感染开始时产生的。

这项研究支持在小鼠身上看到的与人类相关的观点：研究人员分析了全国可用的 COVID-19 患者数据，发现 caspase 4 在 ICU 住院患者中高度表达——将其存在与严重疾病联系起来。来自 COVID 患者的肺组织样本也显示出该分子的高度活化。

最严重的 COVID-19 患者会出现急性呼吸窘迫综合征，这是由于高水平的称为细胞因子的促炎蛋白、渗入肺组织和血栓的气囊中的积液或血栓形成（由血管内衬细胞损伤引起）引起的墙壁。

在一系列实验中，研究小组发现抑制 caspase 11 会降低多重效应的强度。他们使用了其他科学家专门设计用于引起小鼠疾病的 SARS-CoV-2 病毒版本。

其中最引人注目的发现包括：称为中性粒细胞的第一反应细胞的募集和炎症启动降低，白细胞的作用是治愈伤口和清除感染——它们很重要，但有使炎症持续存在的趋势，这种炎症会损害组织并导致血凝块的形成。

一项用于对小鼠肺部最细毛细血管进行成像的技术还表明，虽然感染了病毒的正常小鼠肺部的血管出现了凝块，但缺乏半胱天冬酶 11 的小鼠的毛细血管仍然没有血栓形成。

“与其他感染相比，COVID 在肺部发生的情况可能更糟。令人惊讶的是，caspase 11 控制了 COVID-19 病理学的许多独特方面。”Yount 说。

Amer 说，这项研究开辟了思考这种酶在许多疾病中可能发挥作用的新方法。它在加剧 COVID-19 肺损伤中的作用是一个意外的发现——细菌感染中 caspase 11 和 caspase 4 的激活具有保护功能，可以建立免疫细胞来杀**细菌病原体。

众所周知，Caspase 11 需要一种名为 gasdermin-D 的特定蛋白质来抵御细菌感染，但这项工作表明，这种酶在不使用 gasdermin-D 的情况下会加剧 COVID-19 感染中的肺损伤。与凝血的联系也表明半胱天冬酶 11 在感染时的作用可能不会在肺部停止，并且可能会影响心脏、大脑和身体其他部位的疾病状况。

“我们发现 caspase 11 有其他途径，我们正在研究 caspase 11 在所有导致血栓形成的细胞类型中的功能，”她说。

与此同时，Amer 的实验室已经在测试一种她认为有可能成为人类候选药物的 caspase 11 阻滞剂。

“已经发现这种分子可以抑制血栓形成、炎症和细胞因子的分泌，它还可以抑制 caspase 11，”她说。“没有人认为抑制 caspase 11 对这些下游问题有影响。这种 caspase 抑制剂可能会挽救局面。”